Nat Immunol：免疫治疗抵抗的程序综述

是在此之前威胁人类肥胖的首要杀手。持续的发展抗体疗法对于加强某些一般来说的病患做出了突出的佳绩。载体抗体确保地PD-1和CTLA-4的抗体仍然作为病患前列腺癌和非小肝细胞前列腺癌症以及其他一般来说的并不一定瘤的基准意图。病理资料表明囊螺旋状母肝细胞瘤（Glioblastoma GBM）只有不多于10%的病患对抗体疗法有效。

近期，来自英美两国达翰霍普金斯的大学的Christopher M. Jacksonu200a u200a等在Nature Immunology上发表了题为Mechanisms of immunotherapy resistance:lessons from glioblastoma流行病学，以GBM为例，论述了抗体病患顽抗的有助于。 多种图案物最主要肝细胞甲基化载量、DNA较重建纠正以及确保地配位强调情况下这些都并不须要发型师病患无论如何并不须要受益于抗体确保地药物病患。在2002年提出的假设"Three Es Hypothesis"系统论述了肝细胞和抗体肝细胞在病患中的的顽抗。肝细胞内引特质顽抗可能（intrinsic resistance）和外引特质顽抗可能（adaptive resistance）都积极参与到这一过程中的。内引特质可能最主要MAPK讯号、PTEN甲基化以及WNT–β-catenin讯号抑制作用于、IFN-γ讯号抑制作用于等。外引特质可能最主要强调抗体确保地小分子，基质骨髓不利于抗体肝细胞表层。另一种归入是基于对于抗体确保地药物的较重排。如果对抗体确保地药物敏感则假设为“冷—hot”，反之则为“和气—cold”。动“和气”的有助于有多种：抗体的纠正或者受到抗体肝细胞奇袭而快速纠正抗体、不断强调多种抗体确保地配位和极低血压肝湿润因子。

综合“Three Es”假设和“和气冷”归入，病理中的可划分四大类：

1. 均引可能顽抗特质都较低；

2. 内引顽抗较低外引顽抗极低；

3. 内引顽抗极低外引顽抗较低；

4. 均引顽抗都极低。

病理中的前列腺癌属于第一种，达50%的病患对PD-1和CTLA-4药物合组病患有效。GBM带有相对于的内引特质顽抗有助于和外引赢得特质顽抗有助于，属于第四种，所以只有略极低于10%的病患对抗体确保地药物病患有效。病理中的第二和第三种一般来说则有些模糊不清。第二种病患在此之后有效，而但会不断赢得躲避有助于，例如非小肝细胞前列腺癌症，这个时两者之间通常不到一年。第三种本身上皮细胞水准较较低，不但会造变成较强的上皮细胞较重排。癌症属于这种一般来说，一个组织中的抗体肝细胞表层来得少，对抗体确保地药物较重排特质很差。然而如果将抗病毒和药物合组病患则并不须要大大提极低治果，这也无论如何一旦大大提极低了抗体较重排，癌症对于抗体确保地药物的较重排特质但会取得大大提极低。如果合组了“和气冷”的归入，则来得能系统的理解“Three Es”归入。本流行病学以GBM为例，阐述了在此之前找到的抗体病患顽抗有助于。囊螺旋状瘤（Glioma）起引于中的枢大脑系统中的的背书肝细胞——囊螺旋状肝细胞，其中的囊螺旋状母肝细胞瘤（GBM）属于囊螺旋状瘤中的最严较重的一种，为IV级。GBM在英美两国的发病率为十万分之三。常规的病患原理最主要切除术和放化疗。病患的平均变成功率仅为15个年初，五年变成功率至来得少5%。GBM带有其他恶特质的小分子特色，也包带有独特的特色。GBM较来得少向远处移到，被实质上切除术的GBM但会在临近的脑一个组织中的病情恶化。放化疗并不须要延长病患寿命，但是但会经常出现放化疗顽抗的肝细胞。囊螺旋状瘤干肝细胞被认为是病患顽抗的来引。囊螺旋状瘤干肝细胞带有强而有力的DNA较重建和转动为基质和血管的能力，赢得了放化疗顽抗。由于GBM内的异质特质和小分子可塑特质，造变成GBM无法适合于的病患靶标。对比原位和病情恶化的一个组织找到达90%的小分子的强调亦但会在病情恶化胸部叠加。基于GBM的这些特色，抗体病患再一解决问题以上这些特色。T肝细胞通过识别抗体不断的一个组织中的累积，灵巧进行肝细胞毒特质功能特质，并形变成知觉T肝细胞，抑制抑制作用的湿润。一些实验特质资料表明抗体病患并不须要增进GBM的病患，但是还已为未曾运用病理。配对研究变成果原位GBM和病情恶化的GBM一个组织也并不须要进一步阐明赢得特质的顽抗有助于。 中的枢大脑系统带有独特的抗体周边环境。中的枢大脑系统被认为是一个抗体豁免的一个组织。再一的研究变成果却无论如何大脑也是个带有抗体系统的一个组织。但是大脑的抗体水准处在动态叠加中的。在基石水准中的，大脑中的的抗体系统处于休眠情况下下。 大脑中的防御系统的第一道防线是微血管和一个组织中的的小囊螺旋状肝细胞。微血管是由一系列的肝细胞组变成的计算机系统。微血管由星形囊螺旋状肝细胞背书的内皮肝细胞紧密连接组变成，并不须要阻拦亲水的大小分子扩散，不并不须要阻拦亲水的小小分子和等营养物质的转到，所以大脑对上皮细胞的一般来说特质比很差。 在正常情况下下下，骨骼肌抗体肝细胞都回避在中的枢大脑系统之外。在发育时，髓系来引肝细胞转到大脑，转动为小囊螺旋状肝细胞，是大脑中的的首要抗体肝细胞。小囊螺旋状肝细胞%大脑总肝细胞数的10%，监视大脑一个组织，清除脑中的碎片以增进大脑微管功能特质和大脑系统可塑特质。小囊螺旋状肝细胞在赢得特质抗体系统的功能特质已为不相符。T肝细胞如果并不须要转到CNS，大脑中的的抗体也显出一般来说情况下下。CNS并不须要变动变成一种维持大脑细胞的功能特质，并降较低但会的上皮细胞较重排。 在上皮细胞情况下下下，骨骼肌抗体系统由特异性抑制作用于的肝湿润因子但会通过微血管而转到大脑。1787年的一项研究变成果无论如何大脑中的无法淋巴系统，尽管最近的研究变成果无论如何大脑中的意味著小肠。中的枢大脑系统与骨骼肌抗体系统的大脑联系多年来是有争议的热门话题。最新的研究变成果证据无论如何中的枢大脑系统意味著淋巴系统。血液中的注射放射特质的磷酸酶并不须要转到大脑、颈小肠以及嗅觉大脑周围。早先的媒体报道也找到抗体递呈肝细胞也走到相同的路线。并且在2015年媒体报道了大脑中的的硬脑膜静脉窦与宗教性的小肠构造非常相似。这些构造的功能特质已为不相符，并且对于病患中的枢大脑系统之外的上皮细胞特质病因，这些构造能否视作病患靶标还未曾有媒体报道。研究变成果的极为相符的就是无论是大脑内外的抗体肝细胞还是骨骼肌抗体肝细胞都密切监视着大脑中的的抗体。一旦经常出现可怕讯号，骨骼肌抗体肝细胞但会穿过微血管，造变成上皮细胞较重排。这些也为脑的抗体病患提供者基石。 或许，我们可以用抗体原理病患恶特质大脑，但是在病患过程中的将抗抗体较重排应运而生到脑中的这一过程不亚于挑战特质。其实有不来得少研究变成果无论如何，GBM中的也不是实质上无法抗体较重排。一个包带有284名囊螺旋状瘤病患的研究变成果找到，中的表层的CD4+的T肝细胞与CD8+的T肝细胞的比率与病患的变成功率呈负之外。恶特质相对极低的囊螺旋状瘤带有的FoxP3阳特质的调节特质T肝细胞极低于恶特质相对较低的囊螺旋状瘤。运用nivolumab病患GBM后，GBM经常出现了相对于甲基化，引致病患一般来说也无论如何，GBM对抗体病患的较重排同其他并不一定瘤值得注意。在研究变成果中的也找到用抗体确保地药物或者DC抗病毒以及CAR-T但会感受到脑中的的抗体较重排。另一方面，GBM也但会运用CNS的位置和系统战术上而动用多种极低血压有助于。总的来说，这些找到都无论如何GBM并不须要被抗体系统识别并且易受抗体奇袭，但是GBM本身带有多种原理躲避外界抗体阻碍。这些原理最主要在其他并不一定瘤中的观察的，也最主要由于CNS的位置所带有的独特的原理。 再一文章但会系统阐述在GBM中的抑制作用于抗体较重排的不利于有助于以及赢得特质抗体病患顽抗的有助于。GBM但会在病患的各个阶段赢得顽抗特特质，这也让GBM视作一个研究变成果躲避抗体病患的极佳的假设。 内引顽抗无论是之两者之间还是一个组织内外，GBM都带有相对于的异质特质，这些不同的甲基化亦但会实实在在增进肝细胞的增殖和活到。为了进一步探究和对GBM的小分子和病理特色进行归入，CGAT（The Cancer Genome Atlas）将GBM划分四种一般来说：前大脑（proneural）、大脑型（neural）、经典型（classical）和两者之间充质型（mesenchymal）。其中的经典亚型是通过带有EGFR甲基化来假设的。大脑亚型GBM但会强调大脑细胞之外的基因。前大脑一般来说GBM则但会极低强调基因表达因子SOX2和OLIG2以及PDGFRA。而两者之间充质亚型GBM但会起因NF1甲基化。 这样的归入原理只是一个探究GBM生物学的开始。进一步的研究变成果还在编写着这个归入，比如说是GBM内相对于的异质特质。有一个研究变成果找到在11个GBM的不同区域中的，不同的小分子一般来说意味著于同一个中的。这样的内异质特质是对多种病患顽抗的小分子基石。内异质特质也是针对GBM的抗体病患并不须要有效意味著的固执障碍。抗体病患摧毁了病患敏感的肝细胞，病患顽抗的肝细胞但会不断湿润起来。小分子的异质特质也是GBM较极其重要的内引特质顽抗的有助于。如果其他抗体病患可以便是“战争初期”的话，那么对于GBM的抗体病患则来得像是“游击战”。 适应特质抗体反之亦然如果须要超出选择特质收服肝细胞而不累及正常脑一个组织则须要特殊特质的靶标。这样的靶标须要强调在大多数的肝细胞上，而不是正常一个组织肝细胞上，并且靶标对于的湿润和活到尤其关键可能，这样能避免基因编辑造变成的抗体奇袭躲避。有一些研究变成果仍然无论如何在前列腺癌和非小肝细胞前列腺癌症中的一些抗体仍然并不须要作为对于抗体确保地药物敏感的图案，但是如果是由化疗抑制作用于的抗体则不但会有值得注意的effect。在另外的研究变成果中的则绘制了中的的抗体图谱，这个抗体图谱基于MHC小分子融合的亲和特质和T肝细胞的识别特质，该图谱并不须要预报给与PD-1载体抗体病患的小肝细胞前列腺癌症和给与CTLA-4载体抗体病患的前列腺癌的病患的生存情况下。另外有研究变成果找到极低质量的抗体比如说是并不须要演示微生物的抗体表位并不须要大大提极低治果，而无论如何大大提极低抗体的存量则不但会超出增进视觉效果。这些资料都无论如何抗体的一般来说而不是存量是增进抗体治果的关键可能。 由于GBM内相对于的小分子异质特质，这也给分辨有效的抗体大大提极低了难度。在此之前研究变成果的较多的抗体是EGFR截短的三型异构体，这个抗体在11%的确诊的GBM中的极低强调，在19%的GBM中的强调。以往一项研究变成果找到基于14个多肽段的抗病毒（rindopepimut）对于82%的不强调EGFR三型异构体的病情恶化GBM确保有效。但是再一的病理试验却找到早期的抗体病患的胜利却预示着右边但会躲避病患，这也引致病理试验被停止。针对GBM的多价抗病毒也受制于病理试验阶段，这些抗病毒通过载体多种抗体而积极参与减来得少的抗体逃逸。然而这些抗体还无法经过妥当的研究变成果其有效特质。运用核酸测序的原理量度T肝细胞抗体受体和抗体表位并不须要预报一些极低效抗体和病患特异特质的抗体。这项新科技融合灵巧抗病毒或许并不须要解决问题GBM内异质特质造就的内引特质可能病患顽抗。这些准备进行的新科技出发点也须要来得多的资料背书才能确定无论如何并不须要世界各地推展。 另一种潜在的替代原理使将极低效的抗体原位应运而生GBM中的。改建后的溶瘤病毒并不须要特异特质奇袭肝细胞，这一过程造变成肝细胞死亡以及抗体堵塞，增进二次抗体较重排。一期和二期溶瘤病毒针对GBM的病理试验研究变成果找到并不须要增进抗抗体较重排。溶瘤病毒的运用但会大大提极低CD8+effectT肝细胞的表层，降较低抗体确保地TIM-3的强调。有助于上的研究变成果无论如何，溶瘤病毒（poliovirus PVSRIPO）奇袭肝细胞引致肝细胞中的病原和损伤之外模式识别小分子和抗体释放，抑制作用于大脑节螺旋状肝细胞和一型特异性较重排。尽管溶瘤病毒病患GBM的病理有效特质还须要来得多的病理试验来证明，但是在此之前的资料无论如何对付“和气”，可以应运而生有效的抗体来感受到抗体较重排。 极低血压抗体系统失能是在大脑中的运用抗体病患的最主要的障碍。2011年的一项媒体报道无论如何达73%的给与放疗和替纳挫胺的GBM病患每立方厘米的内的CD4+T肝细胞至来得少300个。基石研究变成果表明不缺来得少GBM的组织学一般来说，发育不全的亦但会抑制作用于针对大脑抗体的系统特质的极低血压。用前列腺癌肝细胞上的抗体强调在脑癌症、侧腹部或者前列腺癌症，随后将强调特异特质针对抗体的TCR的CD8+T肝细胞过继回输。检测抗体较重排找到，只有脑癌症的假设经常出现了系统特质极低血压较重排，删去或者损伤对于抗体的肝细胞毒特质较重排。这个现象在人样本中的的其他组织学一般来说的GBM也取得了印证。实验表明阻拦了S1P1的内化和合组CD137较低剂量并不须要恢复循环中的淋巴肝细胞存量。 病患特质的极低血压抑制作用是另一个须要考虑的可能。替纳挫胺但会消除PD-1药物的抑制作用，不利于了effect特质的知觉T肝细胞造变成。用来病患GBM患者脑水肿的皮质，但是皮质所引致的抗体effect还意味著争议。因为皮质但会引致极低血压。 以上写到的资料讲述了解决问题内引特质顽抗的两个疑虑。首先须要一个适合于的抗体靶标，其次GBM内极低血压须要解决问题。如果击溃了GBM抗体基石水准较低的疑虑，中的枢大脑肝细胞也可以抑制作用于系统抗体较重排。如果内引特质都顽抗疑虑取得补救，那么外引特质顽抗有助于是抗体病患GBM的另一个本来。 外引顽抗 抗体系统并不须要奇袭肝细胞，并且不但会引起自身抗体较重排是病患史上不亚于影响力的找到。尽管抗体确保地小分子能在多种并不一定瘤中的检测取得，在抗体非典型中的这些极低血压讯号通路并不须要极低强调。前列腺癌中的PD-1的配位PD-L1和PD-L2并不须要通过γ特异性抑制作用于的JAK-STAT讯号抑制作用于强调。在中的如果意味著并不须要被测出的基石水准的上皮细胞较重排，那么给予抗体确保地载体抗体则并不须要增进抗抗体较重排的发挥。载体PD-1和CTLA-4的抗体并不须要感受到级别相对极低的前列腺癌和非小肝细胞前列腺癌症以及肾肝细胞癌症和其他的抗抗体。然而有一大部分这些一般来说的病患并不但会从抗体确保地药物中的获益。其他一般来说的抗体确保地像TIM-3在赢得PD-1药物病患病毒性后但会起因极低强调。在动物假设中的合组运用PD-1和TIM-3的抗体则但会大大提极低治率。 基于以上的资料背书，在此之前病理积极参与通过合组其他靶标抗体以解决问题PD-1或者CTLA-4载体抗体病患病毒性疑虑。在此之前这种意图无论如何并不须要适用于GBM的病患已为不相符。抗体确保地药物病患的并不须要通过检测抗体而预报。一旦抗体被识别，什么一般来说的肝细胞被耗竭或者被抑制作用于已为不相符。所以一个最基石的疑虑还亟需补救就是GBM到底有多“和气”。 一些研究变成果无论如何GBM表层的T肝细胞强调多种抗体确保地，并且处于一种值得注意于慢特质致病的耗竭情况下下。尽管GBM中的的抗体肝细胞耗竭非常严较重，但这个也不是独一无二的，对于抗体确保地药物病患不敏感的也意味著值得注意的现象。有媒体报道找到意味著极低甲基化的GBM并不须要提供者有效的抗体，并不须要受益于PD-1药物的病患。这个媒体报道也无论如何如果内引特质顽抗并不须要解决问题，外引特质顽抗有助于也并不须要跟其他“和气”一样取得补救。在GBM假设中的，合组运用PD-1和TIM-3载体抗体并不须要大大提极低治果。研究变成果其他一般来说的抗体确保地的存量准备逐年减少。其他的抗体确保地但会是什么功能特质，它们是多余的，还是和其他抗体确保地功能特质一样或者是带有独一无二的极低血压功能特质？融合其他的图案物，例如强调在肝细胞或者之外巨噬肝细胞的抗体确保地配位也并不须要阐明GBM特异特质的极低血压特特质。 髓系肝细胞在切除术GBM的一个组织中的意味著大量的髓系来引的肝细胞，仍然视作了研究变成果的热门话题。之外的巨噬肝细胞TAM通过多种途径增进的起因的发展，最主要增进基因组不稳定特质，背书干肝细胞以及增进上皮两者之间充质转换和通过抗体确保地配位强调来抑制抑制作用抗适应特质抗体反之亦然。 GBM筹募TAM，并且增进其向抗上皮细胞的M2正向极化。囊螺旋状瘤肝细胞的降解副产品kynurenine通过抑制作用于基因表达因子AHR来增进TAM的筹募和极化。AHR也是一个发型师预后的独立国家的图案物，用来代表者髓系基因强调的稀土元素。GBM中的的淋巴肝细胞较来得少，但是两者之上皮中的的TAM并不须要判断病理病患的较重排特质。 针对TAM采取的是病患意图是阻拦骨骼肌单核肝细胞转到中的枢大脑系统，不利于小囊螺旋状肝细胞的极低血压功能特质以及增进TAM较重编程向抑制抑制作用的M1表型。抑制抑制作用CCR2和CCL2并不须要降较低TAM的极低密度以及并不须要短时两者之间内增进治率。肝湿润因子CSF-1并不须要增进小囊螺旋状肝细胞和TAM的功能特质和活到，抑制抑制作用它的受体CSF-1R并不须要抑制抑制作用GBM的进展。在实验中的运用CSF-1R的载体抗体并不须要来得大的抑制抑制作用，然而中后期但会因为PI3K的讯号抑制作用于而引致50%的病情恶化。肝湿润因子IL-12并不须要将巨噬肝细胞从促的表型转动为抑制抑制作用的表型。纳米颗粒并不须要短时两者之间内将IL-12输送到微周边环境中的。在GBM中的，运用CD47的载体抗体并不须要将小囊螺旋状肝细胞和TAM较重编程为M1正向的巨噬肝细胞，吞噬肝细胞。尽管这些意图无论如何并不须要增进GBM病患还已为不相符，但是相符的是单核肝细胞代表者了一种以前未曾被较倚重的一群抗体肝细胞。 抗体递呈是沟通固有抗体和适应特质抗体的铁路桥。大脑节螺旋状肝细胞并不须要将CNS的抗体货物运输到深层的颈上皮细胞。左边仍然介绍过，CNS中的的抗体改建过的CD8+T肝细胞是抗体一般来说特质的表型。DC无论如何并不须要积极参与这个过程还未曾可知。但是载体DC肝细胞无论如何并不须要大大提极低GBM的病理治率。 赢得特质顽抗GBM并不须要用多种原理赢得病患顽抗。GBM抗体病患的热门话题是淋巴肝细胞，但是GBM中的表层的淋巴肝细胞非常来得少，并且强调多种抗体确保地。这也是抗体病患GBM收不到良好视觉效果的可能。合组多种抗体确保地药物病患原理无论如何并不须要转到病理还未曾可知。髓系来引的肝细胞是赢得病患顽抗的较极其重要表达方式，这个靶标还承载着病患的希望。 随着抗体确保地药物运用来得多的病患，第三种顽抗有助于也就经常出现了。这种顽抗有助于是在抗体阻碍下起因的基因甲基化。这些适应特质反之亦然但会造变成内引特质顽抗，引致中后期病患失败。对给与过抗体病患并赢得病患顽抗的四名非小肝细胞前列腺癌症的病患的抗体谱分析找到有些抗体起因丢失。值得注意的抗体肝细胞和肝细胞的相互抑制作用在前列腺癌肝细胞中的也有观察到。针对病患造变成了抗体病患顽抗的“冷”，热门话题集中的在比对极低质量的抗体。如果这个原理有效，也并不须要将这些抗体运用他的团队出载有与这些抗体融合的TCR的effectT肝细胞来解决问题赢得特质病患顽抗。然而那些抗体较重排较较低的赢得特质顽抗的有助于还不相符。 在此之前GBM的抗体病患还意味著强度较大的内引特质和赢得特质病患顽抗。有研究变成果对66名PD-1载体抗体病患后病情恶化的GBM病患进行研究变成果。他们找到17名病患的GBM一个组织切除术的界面上的抗体较重排作为病患的基石。并不须要对抗体病患做出反之亦然的病患意味著MAPK讯号的抑制作用于，而不反之亦然的病患则意味著PTEN的甲基化。并不须要对抗体病患做出反之亦然和不反之亦然的病患的变成功率虽然有相似之处，但相似之处较小，从14.3年初到10.1年初的区别。GBM的相对较极低的内的异质特质造变成的GBM的赢得特质病患顽抗一点也不难以置信。论述这些资料也无论如何击溃赢得特质顽抗是增进GBM的抗体治果的精确的出路。论述将抗体病患运用病理来得大地大大提极低了恶特质相对极低的的治率。这些的发展的取得是靠抗体确保地药物的运用。但是无论如何有至来得少50%的病患不但会从这种原理中的获益。现在抗体病患关注的热门话题是解决问题多种一般来说的顽抗有助于。针对GBM的研究变成果仍然找到在抗病患的各个阶段亦但会造变成顽抗。减少抗体病患的视觉效果不仅须要创出抗体一般来说，造变成抗体较重排的抗体，也须要围绕肝细胞不断适应病患赢得的躲避有助于揭开研究变成果。来得多的研究变成果须要投入到了解到和抗体系统的相互抑制作用中的，GBM或许并不须要为此引路。许多现代中有：Jackson CM, Choi J, Lim M.Mechanisms of immunotherapy resistance: lessons from glioblastoma. Nat Immunol 2019 Sep;20(9):1100-1109. doi: 10.1038/s41590-019-0433-y.